遺伝学：脳卒中の遺伝学的解析から得られた創薬ターゲット導出と複数祖先集団にわたるリスク予測
Nature 611, 7934 doi: 10.1038/s41586-022-05165-3
脳卒中は世界で2番目の主要な死因であり、脳卒中に関するこれまでのゲノム規模関連解析（GWAS）は、主にヨーロッパ系の集団に対して行われたものである。本研究では、脳卒中歴のある11万182人（5つの祖先集団、33％が非ヨーロッパ系）と、150万3898人の対照者での祖先集団横断的なGWASメタ解析において、89（うち61が新規；逆分散法の一次解析により60、二次的なメタ回帰分析と多形質分析により29）の独立した座位で脳卒中とそのサブタイプの関連シグナルを特定した。祖先集団横断的な内部検証と、脳卒中の追加症例8万9084件（30％が非ヨーロッパ系）と101万3843人の対照者での独立した追跡調査に基づいて、一次脳卒中リスク座位の87％と二次脳卒中リスク座位の60％が再現された（P < 0.05）。効果量は祖先集団間で高い相関を示した。祖先集団間でのファインマッピング、in silico変異導入解析、トランスクリプトーム規模関連解析とプロテオーム規模関連解析からは、SH3PXD2AやFURINなどの推定原因遺伝子や、GRK5やNOS3などに推定原因バリアントが見つかった。我々は3方面からアプローチすることで、推定される薬剤の影響に対する遺伝学的証拠を示し、F11、KLKB1、PROC、GP1BA、LAMC2およびVCAM1が標的候補であることを明らかにした。F11とPROCについては脳卒中に対する薬剤の研究がすでに行われている。祖先集団横断的と祖先集団特異的な脳卒中GWASを血管リスク因子GWASと統合した多遺伝子スコア（統合多遺伝子スコア）は、ヨーロッパ系、東アジア系、アフリカ系の祖先集団での虚血性脳卒中を強く予測した。心代謝疾患の臨床試験参加者5万2600人において、脳卒中の遺伝的リスクスコアは、臨床リスク因子とは独立した虚血性脳卒中の予測因子だった。我々の結果は、生物学的解釈のための洞察を提供し、薬剤標的の候補を明らかにするとともに、祖先集団横断的な遺伝的リスク予測ツールを得るための知見を示している。
