神経発達：移植されたヒト皮質オルガノイドの成熟と回路への統合

自己組織化する神経オルガノイドは、ヒトの発生や疾患のモデルとなり得る有望なin vitroプラットフォームである。しかし、オルガノイドはin vivoに存在するような神経結合を欠くため、成熟に限界があり、行動を制御する他の回路との統合は不可能である。今回我々は、ヒト幹細胞由来の皮質オルガノイドを、新生の無胸腺ラットの体性感覚皮質に移植すると、それらが成熟した細胞タイプにまで発達し、感覚および動機に関連した神経回路に組み込まれることを示す。MRIによって、移植後のオルガノイドの成長が複数の幹細胞系列や動物にわたって見られることが分かり、単一核プロファイリングによって、皮質形成の進行と活動依存的な転写プログラムの出現が示された。実際、移植された皮質ニューロンはin vitroのものと比べて、より複雑な形態的、シナプス的、本質的な膜特性を示し、これにより、ティモシー症候群患者由来のニューロンで異状の発見が可能になった。解剖的・機能的な追跡によって、移植されたオルガノイドが、視床–皮質入力および皮質–皮質入力を受けることが明らかになり、神経活動のin vivo記録によって、これらの入力がヒト細胞で感覚応答を起こすことが実証された。さらに、皮質オルガノイドはラットの脳領域全体に軸索を伸ばしており、これらを光遺伝学に活性化すると報酬探索行動が誘発された。このように、移植ヒト皮質ニューロンは、成熟して、行動を制御する宿主動物の回路に関わるようになる。我々は、今回の手法が、他の方法では解明できない、患者由来の細胞の回路レベルでの表現型の検出に有用になると期待する。

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