免疫学：PD-1シスIL-2Rアゴニズムにより幹細胞様CD8+ T細胞から優れたエフェクターT細胞が生じる
Nature 610, 7930 doi: 10.1038/s41586-022-05192-0
抗原に遭遇したPD-1+TCF-1+幹細胞様CD8+ T細胞の増殖とエフェクター細胞への分化は、PD-1阻害に基づく免疫療法の成功に重要である。Hashimotoたちはこれまでに、慢性感染では、サイトカインであるインターロイキン（IL）-2の投与によって、幹細胞様T細胞が、急性感染の際に生じるのと同様の「優れたエフェクター」CD8+ T細胞という異なる細胞集団へ分化する別の経路を開始させることを示している。IL-2のIL-2受容体α鎖（CD25）への結合が、この別の分化経路を開始させて、異なる転写およびエピジェネティックなプロファイルを持つ、優れたエフェクターT細胞を拡大するのに不可欠であった。しかし、制御性T細胞や一部の内皮細胞でのCD25の構成的な発現も、IL-2療法による全身での望ましくない影響に関与している。従って、現在、IL-2受容体β鎖およびγ鎖（IL-2Rβγ）バイアス型改変アゴニストの開発が行われている。今回我々は、IL-2Rβγバイアス型アゴニストが、がんモデルにおいて優れたエフェクターT細胞を優先的に拡大できないことを示し、新しい免疫サイトカインであるPD1-IL2vによるPD-1へのシス結合は、CD25結合の必要性を克服することを報告する。PD1-IL2vが同じ細胞上のPD-1とIL-2Rβγへシスに結合することで、慢性感染モデルとがんモデルの両方において、CD25への結合なしに幹細胞様CD8+ T細胞の優れたエフェクターT細胞への分化能力が回復し、優れた有効性が得られた。対照的に、PD-1またはPD-L1の阻害抗体のみ、あるいはこれらの抗体とPD-1を標的としないIL2vの臨床的に意義ある用量での併用では、この独特な優れたエフェクターT細胞サブセットを拡大できず、最終分化した疲弊T細胞の蓄積につながった。これらの知見は、がんや慢性感染に対して高い治療可能性を持つ新世代のPD-1シス標的IL-2Rアゴニストの開発基盤を示している。
