生化学：甲状腺刺激ホルモン受容体でのホルモン作用の自己抗体による模倣

甲状腺ホルモンは、代謝や成長、発達に非常に重要である。甲状腺ホルモンの合成は、甲状腺刺激ホルモン（TSH）によって制御されていて、TSHは甲状腺刺激ホルモン受容体（TSHR）に作用する。グレーブス病の患者では、TSHRを活性化する自己抗体が甲状腺ホルモンの活性を病的に高める。自己抗体がTSH機能を模倣する仕組みは明らかになっていない。今回我々は、活性型および不活性型のTSHRのクライオ電子顕微鏡構造を決定した。不活性型のTSHRでは、その細胞外ドメインは膜二重層の近傍に横たわっている。TSHの保存されたグリカンと膜二重層の間で立体衝突が起こるため、TSHは、直立した配置をとっているTSHR細胞外ドメインを選択してこれに結合する。グレーブス病患者から得られたTSHRを活性化する自己抗体は、同じような直立した配置をとっている細胞外ドメインを選択する。TSHR細胞外ドメインの配置が変化すると、保存されたヒンジドメイン、係留されたペプチドアゴニスト、7回膜貫通領域ドメイン内に結合しているリン脂質を介して、7回膜貫通領域ドメインのコンホメーション変化が誘導される。TSHR細胞外ドメインの膜二重層に対する回転の大きさは受容体の活性化に十分であり、これによって、他の糖タンパク質ホルモン受容体と共通の機構が明らかになった。この機構は、大きな細胞外ドメインを持つ他のGタンパク質共役受容体にも拡張できる可能性がある。

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