構造生物学：IL-17リガンド–受容体軸の構造原理の構築
Nature 609, 7927 doi: 10.1038/s41586-022-05116-y
インターロイキン（IL）17ファミリーのサイトカインと受容体は、感染に対する宿主防御や炎症性疾患の発症に中心的な役割を担っている。IL-17ファミリーのリガンド–受容体の機能的なシグナル伝達集合体の組成や構造は明らかになっていない。IL-17E（別名IL-25）は、2型免疫応答の重要な調節因子、およびアレルギー性喘息などの炎症性疾患の駆動因子であり、機能的応答を引き起こすにはIL-17受容体A（IL-17RA）とIL-17RBの両方を必要とする。今回我々は、クライオ電子顕微鏡法、単一分子画像化法、細胞ベースのシグナル伝達手法の組み合わせを用いて、IL-25–IL-17RB二重複合体およびIL-25–IL-17RB–IL-17RA三重複合体について調べた。IL-25–IL-17RB–IL-17RA三重シグナル伝達集合体はC2対称の複合体であり、この中でIL-25–IL-17RBホモ二量体は「翼のような」2つのIL-17RA共受容体によって「先端と先端が向き合う」形で挟まれていて、これがシグナル伝達の開始に必要とされる重要な受容体間相互作用である。IL-25はIL-17RBとのみ相互作用して、IL-17RB–IL-17RAの先端と先端が向き合う界面の形成をアロステリックに促進する。結果として生じる膜近傍レベルでの受容体間の大きな分離は、シグナル伝達のために細胞内ドメインが接近するのを制限していることを反映する可能性がある。IL-17A–IL-17RA複合体とIL-17A–IL-17RA–IL-17RC複合体のクライオ電子顕微鏡構造から、この先端と先端が向き合う構造が、IL-17受容体ファミリーの重要な構造化原理であることが明らかになった。さらに、これらの研究は、IL-17サイトカイン複合体間で共通するIL-17RAには2つの作用があり、IL-17サイトカインと直接結合する、あるいは共受容体として別の機能を持つことを明らかにしている。
