がん：p53喪失後に見られる秩序立った決定論的なゲノム進化

p53の不活性化はゲノムの不安定性を増加させ、ヒトの全てのがんの半数以上で悪性化を進行させる。しかし、多様なTP53（ヒトp53をコードする）変異体を持つゲノムが出現し、腫瘍発生に影響を及ぼすパターンについてはよく分かっていない。今回我々は、がんの発症前にp53のヘテロ接合性の喪失が散発的に生じることが報告されている膵管腺がんのマウスモデルで、p53の不活性化によって可能になった悪性形質は、ゲノム進化の予測可能なパターンを介して獲得されることを見いだした。p53が不活性化された時点から明確ながんに至るまでの進行の単一細胞塩基配列解読とin situ細胞ジェノタイピングによって、この決定論的な挙動には4つの連続した段階が含まれることが明らかになった。これらはすなわち、Trp53（マウスのp53をコードする）のヘテロ接合性喪失、欠失の蓄積、ゲノム倍加、獲得や増幅の出現の4段階で、それぞれが前悪性と悪性の広い範囲にわたって、特異的な組織学的段階と関連している。広範な多様性が見られるにもかかわらず、p53不活性化後に起こる欠失事象は、機能的に関連性のある経路を標的としており、これらの経路はゲノム進化を形作り、多様な悪性集団内で均一な事象として固定されたままになる。従って、「ゲノムの守護神」であるp53の喪失は、遺伝学的混乱への入り口であるだけではなく、ゲノム進化の決定論的パターンを有効にしている可能性があり、これはTP53変異体を持つ腫瘍の治療に対する新たな戦略を指し示しているのかもしれない。

目次へ戻る