細胞生物学：SLC7A11を標的とすることで樹状細胞によるエフェロサイトーシスと糖尿病での創傷治癒が改善される
Nature 606, 7915 doi: 10.1038/s41586-022-04754-6
非治癒性の慢性創傷は糖尿病の主要な合併症であり、世界中で10人に1人が罹患している。創傷における死にゆく細胞は炎症を長引かせ、組織修復の調節異常に関与する。今回我々は、膜輸送体SLC7A11が、死にゆく細胞を除去する過程であるエフェロサイトーシスの分子ブレーキとして働いており、SLC7A11機能を阻害すると創傷治癒を促進できることを示す。マウスでエフェロサイトーシス中の樹状細胞のトランスクリプトーム解析を行ったところ、複数のSLC7遺伝子ファミリーメンバーの発現上昇が確認された。さらなる解析で、SLC7A11の薬理学的阻害や、Slc7a11の低分子干渉RNAによる欠失やノックダウンにより、樹状細胞のエフェロサイトーシスが増強された。Slc7a11は皮膚の樹状細胞で高発現しており、炎症を起こした皮膚の単一細胞RNA塩基配列解読から、自然免疫細胞でSlc7a11の発現が上昇していることが分かった。皮膚切除創のマウスモデルでは、SLC7A11発現の阻害や消失は治癒動態を加速し、創傷でのアポトーシス細胞量を減少させた。機構研究により、SLC7A11、グルコース恒常性および糖尿病の間の結び付きが明らかになった。SLC7A11を欠損した樹状細胞では、グリコーゲン貯蔵由来のグルコースを用いた好気的解糖に依存して、エフェロサイトーシスが増加し、エフェロサイトーシス中のSLC7A11欠損樹状細胞のトランスクリプトーム解析では、グルコース新生や糖尿病に関連する遺伝子の発現上昇が明らかになった。さらに、Slc7a11の発現は糖尿病を発症しやすいdb/dbマウスの創傷でより高く、SLC7A11を標的とするとその創傷治癒が促進された。また、この促進された治癒は、エフェロサイトーシス中の樹状細胞からのTGFβファミリーメンバーであるGDF15の放出と関連していた。まとめると、SLC7A11はエフェロサイトーシスの負の調節因子であり、このブレーキを除去すると創傷治癒が改善することから、糖尿病における創傷管理に重要な意味を持つと考えられる。
