遺伝学：クローン性造血の長期的動態および自然史
Nature 606, 7913 doi: 10.1038/s41586-022-04785-z
体細胞変異により駆動されるクローン拡大は、ヒト組織で加齢に伴い広く見られるようになり、造血系でのこの現象はクローン性造血と呼ばれている。クローン性造血が起こる仕組みや時期、その挙動を支配する要因、加齢との相互作用の仕組み、そしてこれらの変数が悪性進行と関係する仕組みについての理解は、まだ限られている。今回我々は、55歳以上の385人で、クローン性造血によって生じた697個のクローンを中央値13年にわたって追跡した。その結果、クローンの92.4％が研究期間にわたり安定した指数関数的な割合で拡大し、それらの増殖速度は1年当たり5％（DNMT3AおよびTP53）から50％以上（SRSF2P95H）と、変異によって大きく異なることが分かった。同一の変異を持つクローンの増殖速度は、1年当たり約±5％異なっており、影響の大きさは増殖速度の遅いドライバー変異に対してより顕著だった。我々の時系列データを、より高齢なグループの7人に由来する造血コロニーについての全ゲノム塩基配列1731例の系統発生学的解析結果と組み合わせることにより、生涯にわたるクローン挙動の明確なパターンが明らかになった。DNMT3A変異型クローンは、オリゴクローンによる競合が増加していく全体像という状況において、若年期に優先的に拡大し、老年期には増殖が鈍化した。対照的に、スプライシング遺伝子の変異は、人生のより後期でのみ増殖を促進したが、TET2変異型クローンは全ての年齢で出現していた。さらに我々は、より速いクローン増殖を駆動する変異は、悪性進行のリスクがより高いことを示す。我々の知見は、クローン性造血の生涯にわたる自然史の特徴を明らかにするとともに、体細胞変異と加齢とクローン選択の間の相互作用についての基本的な洞察を与えるものである。
