がん：老化した肺での間質の変化は黒色腫の休眠状態からの脱出を誘導する

原発性腫瘍に由来する播種性がん細胞は、遠隔組織に播種病変を形成することがあるが、顕性転移を形成するのには数年かかる可能性があり、この現象は腫瘍休眠と呼ばれている。休眠は転移や残存病変で重要だが、黒色腫での休眠の特性解析に成功した研究はほとんどない。今回我々は、老化した肺の微小環境が、休眠中の播種性がん細胞の効率の良い増殖を許容するニッチを生じやすくすることを示す。これは、老化した皮膚では、加齢に関連した変化が黒色腫増殖を抑制しながら播種を促進するのと対照的である。微小環境のこのような複雑性は、黒色腫細胞が増殖性の細胞状態と細胞周期の遅い侵襲的状態を切り替えるという表現型切り替えモデルによって説明できる。以前に、真皮の繊維芽細胞は、加齢の間に黒色腫で表現型の切り替えを促すことが報告されている。我々は今回、WNT5Aが肺内の黒色腫播種性がん細胞での休眠活性化因子であることを明らかにし、これが転移ニッチでの黒色腫細胞の効率的な播種と病巣形成を当初に可能にすることを突き止めた。肺繊維芽細胞で加齢によって誘導される再プログラム化は、可溶性WNTアンタゴニストであるsFRP1の分泌を増加させ、sFRP1は黒色腫細胞でWNT5Aを阻害するために、効率的な転移性増殖が可能になる。我々はまた、チロシンキナーゼ受容体のAXLとMERが、黒色腫細胞内で休眠–再活性化軸を促進することを見いだした。まとめると今回の知見は、遠くにある転移性微小環境で加齢によって誘導される変化が、肺で休眠中の黒色腫細胞の効率的な再活性化を促進することを明らかにしている。

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