細胞生物学：高深度マルチオミクスプロファイリングによるミトコンドリアタンパク質機能の解明
Nature 606, 7913 doi: 10.1038/s41586-022-04765-3
ミトコンドリアは、真核生物の代謝とエネルギー産生の中心となる細胞小器官である。ここ数十年の先駆的研究によって、ミトコンドリアの主要タンパク質構成要素が明らかになり、それらの機能不全が150を超えるさまざまな病気と関連付けられてきた。しかし、機能の明らかにされていないミトコンドリアタンパク質はまだ数百種類あり、ミトコンドリア病の約40％については遺伝的基盤が不明である。今回我々は、ヒトのミトコンドリアタンパク質の機能一覧をより完全なものにするため、CRISPRで作製した200種類以上のHAP1細胞ノックアウト株を、質量分析に基づくマルチオミクス解析によってプロファイリングした。この取り組みによって、約830万の異なる生体分子の測定値が得られ、ミトコンドリア機能の摂動に対する細胞の応答が詳しく調べられるとともに、タンパク質機能を機構的に研究する基盤が整った。これらのデータを手掛かりにして、我々は、PIGY上流オープンリーディングフレーム（PYURF）がS-アデノシルメチオニン依存性メチルトランスフェラーゼのシャペロンであり、これが、複合体Iの集合と補酵素Qの生合成の両方を助けていて、これまで解明されていなかった多臓器性ミトコンドリア病では破壊されていることを発見した。さらに我々は、亜鉛輸送体と推定されるSLC30A9がミトコンドリアのリボソームとOxPhosの完全性に関連することを示し、RAB5IFが頭蓋顔面胸部異形成症の原因となる病原性バリアントを持つ第2の遺伝子であることを明らかにした。これらのデータは、双方向型のオンラインアプリケーション情報資源MITOMICSを通して利用可能であり、まだロバストな機能特性解析が行われていない他の多くのミトコンドリアオーファンタンパク質の生物学的役割を示唆するとともに、ミトコンドリア機能不全のさまざまな細胞シグネチャーを定義付けており、これはミトコンドリア病の遺伝的診断に役立つだろう。
