生物物理学：ミトコンドリアの脱共役剤はAACとUCP1を活性化することでプロトン漏出を誘導する

ミトコンドリアは、その内膜を横断するH⁺漏出（I_H）により熱を産生する。I_Hは、長鎖脂肪酸が、褐色脂肪では脱共役タンパク質1（UCP1）に、それ以外の組織ではADP/ATP交換輸送体（AAC）に作用することで起こるが、その基盤である機構についてはほとんど分かっていない。UCP1やAACを介して起こるI_Hの薬理学的活性剤については証拠がないため、I_Hは2,4-ジニトロフェノール（DNP）やシアン化4-(トリフルオロメトキシ)フェニルヒドラゾン（FCCP）などのプロトノフォアによって誘導される。プロトノフォアは、動物モデルで肥満や糖尿病、脂肪肝と拮抗する可能性を示しているが、あらゆる生体膜でH⁺のコンダクタンスを無差別的に上昇させて有害な副作用をもたらすため、ヒト疾患治療に対するプロトノフォアの臨床的可能性は限られている。今回我々は、DNPやFCCPなどの一般的なプロトノフォアによって誘導されるI_Hの直接的な測定を行い、このI_HがAACとUCP1に依存することを見いだした。AACの分子構造を用いて計算解析を行い、プロトノフォアと長鎖脂肪酸の結合部位を決定し、これらの部位がADP/ATPの推定結合部位と重なっていることが分かった。我々はまた、AACを介した脱共役剤依存的なI_H誘導機構を提案する数理モデルを開発した。従って、一般的なプロトノフォア脱共役剤は、AACやUCP1を介したI_Hの化学合成された活性化因子であり、ミトコンドリアエネルギー産生におけるこれらの2つの中心的なメディエーターに対する、新規でもっと特異性の高い活性化剤の開発に向けた道を開く。

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