遺伝学：単一細胞eQTLモデルから明らかになった、疾患座位の動的なT細胞状態への依存性

非コード領域の遺伝的バリアントは、遺伝子発現量の調節によって疾患を引き起こすことがある。しかし、こうした発現量的形質座位（eQTL）の特定は、細胞集団内での流動的に変化する細胞状態に特異的な遺伝子調節機構の存在のため困難になる。これらの状態（例えば、アストロサイトでの神経伝達物質によって引き起こされるプログラムや血管周囲の繊維芽細胞の分化）は、バルク細胞集団を対象としたeQTL研究では明らかにはならない。今回我々は、記憶T細胞という複雑な細胞タイプにおいて、単一細胞分解能でeQTL解析を実施した。259人のペルー人の50万細胞以上の未刺激の記憶T細胞を用いて、6511個のcis-eQTLを同定し、その約3分の1が細胞毒性や細胞調節能などの多数のモダリティーで定義された連続的な細胞状態によって影響されることが分かった。一部の座位では、独立したeQTLバリアントが拮抗する細胞状態に影響された。自己免疫バリアントは、ORMDL3およびCTLA4近傍の関節リウマチリスクバリアントなど、細胞状態依存性eQTLに集積していた。これは、細胞状態という文脈がeQTLが病原性となる可能性を理解するのに重要であることを示している。さらに、CD4⁺陽性T細胞とCD8⁺陽性T細胞との比較などの従来のカテゴリーによる区別よりも、連続的な細胞状態はeQTLの変動をよく説明することから、eQTLと連続的な細胞状態を単一細胞分解能でモデル化することで、機能的に不均一な細胞集団における遺伝子調節能についての知見を拡大できることが示唆される。

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