腫瘍免疫学：免疫と発がん性の基本的なトレードオフがドライバー変異の適応度を決定する
Nature 606, 7912 doi: 10.1038/s41586-022-04696-z
がんにおけるミスセンスドライバー変異は、少数のホットスポットに集中している。こうした偏りの説明としては、偏った変異過程、表現型の違い、ネオアンチゲンの免疫編集など、さまざまな機構が提案されてきたが、我々が知る限り、腫瘍進化に対するこれらの特徴の相対的な関与を評価する既存のモデルはない。今回我々は、統一化した理論的な「自由適応度」の枠組みを提案する。この枠組みは、ゲノミクス、エピジェネティクス、トランスクリプトミクス、プロテオミクスの多モードデータを、ドライバー遺伝子変異ががん細胞にもたらす適応度優位性の基盤となる律速過程の生物物理学的モデルに倹約的に統合したものである。我々は、がんで最も変異している遺伝子であるTP53に焦点を合わせ、推定される変異型p53濃度を示し、TP53ホットスポット変異が発がん性とネオアンチゲンの免疫原性との間の進化的トレードオフの最適解となることを示す。我々のモデルは、がんゲノムアトラスの患者や免疫療法を受けた肺がん患者の生存率、および生殖細胞系列のTP53バリアント保因者における腫瘍発生年齢を予想する。ホットスポット変異間で予想される免疫原性の違いは、がん患者と、健常者のユニークで大規模なデータセットで実験的に確認された。我々のデータは、TP53変異に対する免疫選択圧は、腫瘍内よりも非がん病変部での役割の方が小さいことを示しており、こうしたTP53変異を持つ非がん細胞を標的とした免疫療法ががん早期予防のための機会になる可能性を示唆している。このように、ホットスポット変異の選択優位性に対する免疫原性と発がん機能の相対的な関与を決定することは、精密な免疫療法と腫瘍進化の理解にとって重要な意義がある。
