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遺伝学：マウスで変異スペクトルの変動を形作る自然ミューテーター対立遺伝子
Nature 605, 7910 doi: 10.1038/s41586-022-04701-5
生殖細胞系列の変異率と変異スペクトルは、種内および種間で異なる場合があるが、こうした変異率の一般的な遺伝的修飾因子は自然界では特定されていない。今回我々は、実験系統マウスC57BL/6J（Bハプロタイプ）とDBA/2J（Dハプロタイプ）を祖先に持つ、BXDとして知られる組換え近交系マウス系統のパネルという、独自の強力な情報資源を用いて、生殖細胞系列の突然変異誘発に影響を及ぼす座位を探索した。各BXD系統は、自然選択がほとんどない状態での兄妹交配によって維持されており、それによって、BハプロタイプとDハプロタイプの独特な線形モザイクという既知の遺伝的背景に、de novo変異が最大50年にわたって蓄積している。第4染色体の1つの量的形質座位にDハプロタイプを受け継いでいるマウスでは、Bハプロタイプを受け継いでいるマウスよりも、生殖細胞系列にC>A変異が50％高い頻度で蓄積しており、これは主にSBS18として知られるC>Aが優勢な変異シグネチャーの活性によるものであることが分かった。量的形質座位でのBおよびDのハプロタイプは、Mutyhの異なる対立遺伝子をコードしていた。Mutyhは、SBS18変異負荷が高い大腸腫瘍の原因である遺伝性がん素因症候群の根底にあるDNA修復遺伝子である。BおよびDのMutyh対立遺伝子は共に、イエハツカネズミ（Mus musculus domesticus）の野生集団に存在していることから、モデル哺乳類種において、一般的な遺伝的変動が生殖細胞系列の突然変異誘発を調節しているという証拠が得られた。
