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がん：がんと生殖細胞系列におけるTOP1による転写関連変異誘発のシグネチャー
Nature 602, 7898 doi: 10.1038/s41586-022-04403-y
変異の全体像は多くの過程によって形作られる。遺伝子領域は変異に脆弱だが、転写共役修復によって優先的に保護されている。微生物では、転写が変異を誘発することが実証されているが、より高等な真核生物では、転写に関連した変異誘発の影響はまだ確立されていない。今回我々は、短い（2〜5塩基対の）欠失を特徴とする、がんの原因不明の挿入・欠失（インデル）変異シグネチャーであるID4が、転写関連変異誘発過程によって生じることを示す。哺乳類において、リボヌクレオチド除去修復の不全がID4シグネチャーと関連しており、変異はTNT塩基配列モチーフで生じていることが実証され、これにより、ゲノムに埋め込まれたリボヌクレオチド部位でのトポイソメラーゼ1（TOP1）の活性が機構的な基盤であることが示された。このようなTOP1を介した欠失は、がんでは体細胞で起こるが、ID-TOP1シグネチャーは生理的な状況でも見られ、これが生殖細胞系列で遺伝子のde novoインデル変異に寄与している。従って、トポイソメラーゼはトポロジーによるストレスを緩和することでゲノムの不安定性を防いでいるが、その活性はヒトゲノムにおいて重要な変異原である可能性もある。
