微生物遺伝学：腸由来の代謝物がマウスの脳活動と不安行動を変化させる
Nature 602, 7898 doi: 10.1038/s41586-022-04396-8
動物の行動は、環境からの感覚入力と分子入力の統合によって決定される。環境分子に曝露される主要部位は消化管であり、消化管では食餌成分が微生物相によって化学的に変換され、腸由来の代謝物は、脳も含め、全ての器官に行き渡る。マウスでは、腸内微生物相が行動に影響を及ぼし、腸と脳における神経伝達物質の産生を調節し、脳の発生やミエリン形成パターンに影響を与える。腸と脳は液性因子や神経系を介して広範に関わっていることが知られているが、腸と脳の相互作用を仲介する機構についてはほとんど分かっていない。我々は以前に、微生物代謝物である4-エチルフェニル硫酸（4EPS）のレベルが、非定型神経発達のマウスモデルで上昇することを報告した。今回我々は、腸マイクロバイオームから、食餌由来チロシンから4-エチルフェノール（4EP）への変換を担う生合成遺伝子を同定し、また、マウスで4EPSを選択的に産生する腸内細菌を生物工学的に作製した。4EPSは脳に入り、領域特異的な活性および機能的結合の変化との関連を示した。また、遺伝子発現シグネチャーから、脳内のオリゴデンドロサイト機能の変化が認められ、4EPSはマウスでのオリゴデンドロサイトの成熟を阻害し、ex vivo脳培養でのオリゴデンドロサイト–ニューロン相互作用を妨げた。4EP産生細菌を定着させたマウスでは、軸索のミエリン形成低下が見られた。これまでに、脳内のミエリン形成の変化は、行動結果と関連することが知られている。そのため、4EPSに曝露されたマウスでは不安様行動が見られ、オリゴデンドロサイトの分化を促す薬理学的治療により、4EPSによる行動への影響が抑制された。これらの知見は、腸由来の分子が、脳内のオリゴデンドロサイト機能やミエリン形成に対する影響を介して、マウスにおける複雑な行動に影響を及ぼすことを示している。
