腫瘍生物学：単一細胞分解能で明らかになった悪性クローン適応度の非遺伝的決定因子
Nature 601, 7891 doi: 10.1038/s41586-021-04206-7
全てのがんは、クローン選択とそれに続くクローン増殖の期間の後に出現する。腫瘍内の遺伝的不均一性によりもたらされる進化的法則は次第に明らかになってきているが、腫瘍内の不均一性や悪性クローンの適応度に関与する非遺伝的機構については、ほとんど分かっていない。今回我々は、単一細胞プロファイリングと細胞系系統追跡の組み合わせである発現バーコード戦略のSPLINTR（single-cell profiling and lineage tracing）を用いて、急性骨髄性白血病の3つの臨床関連マウスモデルで、同質遺伝子系統クローンを追跡し、悪性クローンの優位性は細胞固有の遺伝性の特性であることを明らかにした。この優位性は抗原提示の抑制と、Slpi（secretory leukocyte peptidase inhibitor）遺伝子の発現上昇により促進され、我々はこれが急性骨髄性白血病の調節因子であることを遺伝学的に確認した。転写不均一性の上昇は、多様な組織や免疫微小環境、また遺伝的に異なるクローン間でのクローン競合という状況で、クローン適応を可能にする性質である。造血幹細胞と同様に、白血病幹細胞（LSC）には、クローンごとの増殖能に固有の遺伝的高低差があり、これが全体的な腫瘍量に関与する。LSCのクローン増殖能は、化学療法に対する感受性を決定しており、増殖能の高いクローンと低いクローンでは、治療が及ぼす圧力に対する適応が異なるが、これらのクローンはLSCプログラムの発現を増加させて、微小残存病変から協調的に出現することが明らかになった。まとめると、これらのデータは、悪性クローンの適応度の根底にある非遺伝的な転写過程に関する重要な手掛かりを示していて、これは将来的な治療戦略に役立つ可能性がある。
