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生化学：ALK受容体の活性化機構
Nature 600, 7887 doi: 10.1038/s41586-021-04140-8
ALK（anaplastic lymphoma kinase）は、中枢神経系で重要な機能を調節する受容体型チロシンキナーゼ（RTK）である。ALK遺伝子は、さまざまなヒト悪性腫瘍の原因となる複数の融合タンパク質を生じる染色体転座事象のホットスポットの1つである。小児神経芽細胞腫では、ALKの機能獲得型の体細胞変異と生殖細胞系列変異が特定されている。ALKは細胞外領域（ECR）、1回膜貫通ヘリックス、細胞内チロシンキナーゼドメインからなる。リガンドであるALKAL1やALKAL2がALKのECRに結合するとALKの活性化が起こるが、ALK-ECRやALKALリガンドについての構造情報がないため、ALKの活性化に関する理解は限定的である。今回我々は、クライオ電子顕微鏡法、核磁気共鳴法、X線結晶学を用いて、ヒトALKのALKAL1やALKAL2による二量体化と活性化を、原子レベルで詳細に決定した。得られたデータから、二量体リガンド（ALKAL2）または単量体リガンド（ALKAL1）による二量体化を可能にするRTK活性化の機構が明らかになった。この機構は、この受容体–リガンド複合体の独特な構造により裏付けられる。ALK-ECRは、リガンド誘導性の顕著な再構成を受けて膜表面に平行な配向をとり、この配向は、リガンドと膜の相互作用によってさらに安定化される。我々の知見は、RTKのオリゴマー化と活性化の機構における多様性をはっきりと示している。
