構造生物学：ヒトのかゆみ受容体複合体の構造、機能と薬理学的性質
Nature 600, 7887 doi: 10.1038/s41586-021-04077-y
硬骨魚類から分岐した動物のクレード内では、Mas関連Gタンパク質共役受容体（MRGPR）の一群が進化しており、これはかゆみとアレルギーシグナルにおいて能動的な役割を果たしている。MRGPRの1つであるMRGPRX2は、基本的な分泌促進物質（分泌刺激性の物質）を感知することが知られており、かゆみ信号に関わっていて、偽アレルギー反応を引き起こす。MRGPRX2は、ある種の薬剤により引き起こされる副作用の防止や、アレルギー性疾患治療用の薬剤開発で標的となっている。今回我々は、ポリカチオン性化合物のコンパウンド48/80、あるいは炎症性ペプチドと複合体を形成したMRGPRX2–Gi1三量体の複数のクライオ電子顕微鏡構造を報告する。MRGPRX2–Gi1複合体の構造から、溶媒に露出した浅いリガンド結合ポケットが見つかった。我々は、MRGPRX2の重要な共通の構造的特徴を明らかにし、ペプチドアレルゲンに共通するモチーフを見つけ出した。リガンド結合ポケットの下では、膜貫通ドメイン6（TM6）で異例なねじれが生じていて、一般的なトグルスイッチのTrp6.48からGly6.48（上付きの数字はBallesteros–Weinstein番号を示す）への置換は、独特な活性化過程を示唆している。我々はMRGPRX2とGi三量体の界面の性質を調べ、リガンドとMRGPRX2のGタンパク質界面の両方の上に、重要な一塩基多型と関係付けられた残基群をマッピングした。まとめると我々の結果は、MRGPRX2による陽イオン性アレルゲン感知の構造基盤を与えるもので、望ましくない偽アレルギー反応を防ぐ治療法の合理的開発を促進する可能性がある。
