免疫学：MORC3の自己防衛は毒性因子が引き起こす免疫を可能にする
Nature 600, 7887 doi: 10.1038/s41586-021-04054-5
病原体は、毒性因子を使って免疫系を阻害する。防御仮説では、宿主が重要な自然免疫経路を監視（あるいは「防御」）しており、毒性因子によって自然免疫経路が破壊されると二次的な免疫応答が誘発されると仮定されている。本論文で我々は、1つのタンパク質に防衛する機能と防御される機能が兼ね備わっている、ヒト単球の「自己防御」免疫経路について報告する。我々は、この経路は単純ヘルペスウイルス1型の重要な毒性因子であるICP0によって引き起こされ、その結果、抗ウイルスI型インターフェロン（IFN）のロバストな誘導が起こることを見いだした。特に、ICP0によるIFNの誘導が、カノニカルな免疫経路やIRF3およびIRF7転写因子に非依存性であることは重要である。CRISPRスクリーニングによって、ICP0の標的分子MORC3がIFNの必須の負の制御因子であることが明らかとなった。MORC3の欠損は、ICP0によって誘導されるIRF3およびIRF7非依存的なIFN応答を再現した。機序としては、ICP0がMORC3を分解し、その結果、IFNB1座位の近傍でMORC3によって調節されるDNAエレメント（MRE）の抑制解除が起こる。このMREはMORC3経路によるIFNB1の誘導にシスで必要だが、カノニカルなIFN誘導経路には必要でない。MORC3はMREを抑制してIFNB1を調節するのみならず、HSV-1の直接的な制限因子でもある。従って、我々の結果から示唆されるモデルでは、MORC3の主要な抗ウイルス機能は、その二次的なIFN抑制機能によって自己防御される。ゆえに、MORC3を分解してその主要な抗ウイルス機能を回避するウイルスは、二次的な抗ウイルスIFN応答を引き起こすだろう。
