生化学：ALKファミリー受容体のサイトカインによる活性化の構造的基盤
Nature 600, 7887 doi: 10.1038/s41586-021-03959-5
ALK（anaplastic lymphoma kinase）およびそれに関連するLTK（leukocyte tyrosine kinase）は、最近、リガンドが特定された受容体型チロシンキナーゼである。これらの受容体は、活性化サイトカインであるALKAL1（別名FAM150AまたはAUGβ）およびALKAL2（別名FAM150BまたはAUGα）と共に、神経発生、がん、自己免疫疾患に関与している。さらに、哺乳類のALKは最近、エネルギー消費および体重増加の主要な調節因子であることが明らかになり、これはショウジョウバエ（Drosophila）ALKが代謝に果たす役割と一致している。このような機能的多面性があり、治療との関連が多く示されるようになっているにもかかわらず、ALKとLTK、およびこれらを活性化するサイトカインとの複合体についての構造的手掛かりはまだわずかしかない。今回我々は、ヒトALKおよびLTKのサイトカイン結合部分が、並べ替えられたTNF様モジュールの新規な構造キメラを含んでいて、これが長いポリグリシンII型ヘリックスが作る六角形格子を特徴とするグリシンリッチサブドメインを支えていることを示す。活性化サイトカインALKAL1およびALKAL2は3ヘリックスバンドル構造の単量体だが、これらがALKおよびLTKに結合すると、同じような2回転対称の二量体型集合体が組み立てられ、これが細胞膜近傍にある単一のサイトカイン分子をテントのように覆う。ALKでは、膜近傍のEGF様ドメインが見かけのサイトカイン選択性を決定することが分かった。我々は、これらの多様な構造–機能的知見に助けられて、ALKファミリー受容体の複合体についての構造的および機構的な基本的枠組みを考案し、それによって受容体型チロシンキナーゼが採るリガンドを介した二量体化機構のレパートリーを拡張した。
