生理学：老化した骨格幹細胞は炎症性の変性ニッチを作り出す

老化や病気により骨格系の健全性が失われるのは、相反する作用を持つ骨芽細胞と破骨細胞が不均衡になることに起因している。今回我々は、マウスにおける骨格幹細胞（SSC）の内因性老化が、骨髄ニッチ内のシグナル伝達を変化させ、骨と血液の細胞系譜の分化をゆがめることにより、再生能の低い脆弱な骨が作られることを報告する。機構的には、老化によりSSCは骨や軟骨の形成能が低下する一方、炎症促進性および骨破壊促進性のサイトカインを高レベルで発現する間質細胞系譜をより多く生み出すようになる。単一細胞RNA塩基配列解読から、老齢マウスのSSCにおける機能喪失とトランスクリプトーム多様性の減少が結び付けられ、これが骨髄ニッチの変化に関与していることが明らかになった。異時性パラビオーシス（並体結合）あるいは若い造血幹細胞による全身的再構築によって若い血液を循環させても、老化SSCの低下した骨・軟骨形成活性は回復せず、老齢マウスでの骨量や骨格修復のパラメーターも改善しなかった。逆に、老化SSC系譜は、破骨活性と造血幹・前駆細胞の骨髄系への分化の偏重を促進し、SSCの老化が造血系の老化のドライバーであることが示唆された。老齢マウスでの骨再生不全は、骨折箇所に対してBMP2とCSF1アンタゴニストを組み合わせて投与することによってのみ若齢レベルに戻すことができ、この処理は老化したSSCを再活性化すると同時に、炎症性の破骨促進性環境を取り除いた。我々の知見は、骨格の老化の根底にある複雑な多因子過程について機構的な手掛かりを示し、老化した骨格系を若返らせるための方向性を提示するものである。

目次へ戻る