心血管疾患：APRILはヘパラン硫酸プロテオグリカンに結合することでアテローム性動脈硬化症を制限する

アテローム性動脈硬化性心血管疾患は、世界の主要死因である心筋梗塞や脳卒中の原因となる。アテローム性プラークの形成は、低密度リポタンパク質がヘパラン硫酸プロテオグリカン（HSPG）に結合して大型と中型の動脈の内皮下腔に閉じ込められると開始し、その結果、慢性炎症と動脈壁のリモデリングが起こる。APRIL（a proliferation-inducing ligand）はHSPGに結合するサイトカインだが、この相互作用の生理機能についてはほとんど分かっていない。今回我々は、マウスで、APRILの遺伝的除去または抗体による枯渇によってアテローム性動脈硬化症が悪化することを示す。機構的には、APRILは、ヘパラン硫酸プロテオグリカン2（HSPG2）のへパラン硫酸鎖に結合することでアテローム形成を抑制し、これによって、低密度リポタンパク質の保持、マクロファージの蓄積、壊死性コアの形成が制限されることが明らかになった。実際、ヘパラン硫酸を欠損したHSPG2を発現するマウスで、抗体によってAPRILを枯渇させても、アテローム性動脈硬化症の発生には影響がなかった。APRILのHSPGへの結合を促す特異的な抗APRIL抗体で治療すると、実験的アテローム性動脈硬化症が軽減した。さらに、我々が「非カノニカルAPRIL（nc-APRIL）」と命名した、HSPGに結合するヒトAPRILタンパク質の一形態の血清レベルは、従来のリスク因子とは独立にアテローム性動脈硬化症患者の長期的な心血管死亡率と関連していた。我々のデータは、APRILの特性が血管恒常性に広範な病態生理学的影響を持つことを示している。

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