老化：骨髄由来血球細胞の代謝を復元すると老化における認知機能が回復する
Nature 590, 7844 doi: 10.1038/s41586-020-03160-0
老化の特徴として持続的な炎症促進性応答が起こることが挙げられ、これはアテローム性動脈硬化症やメタボリックシンドローム、がん、フレイルの原因となる。老化に伴う認知機能の低下やアルツハイマー病の有病率の高さが示すように、老化した脳は炎症に対しても脆弱である。全身を循環する血中の炎症促進性因子には認知機能低下を促進する能力があり、脳内では、神経変性に関連付けられている誤って折りたたまれたタンパク質を除去するミクログリアの能力が失われる。しかし、老化に伴って非適応性炎症反応を開始し、持続させる根本的な機構については、よく分かっていない。今回我々は、老化マウスでは、脂質メッセンジャーのプロスタグランジンE2（PGE2；炎症の主要な調節因子）によるシグナル伝達の上昇に応じて、骨髄由来血球細胞のエネルギー産生が抑制されることを示す。老化したマクロファージやミクログリアでは、PGE2受容体であるEP2を介したPGE2シグナル伝達によって、グルコースがグリコーゲンとして貯蔵され、グルコース流速やミトコンドリア呼吸の低下が起こる。このエネルギー不足状態は非適応性の炎症促進性応答を促し、老化した骨髄由来血球細胞は主要な燃料源としてグルコースに依存しているために、その傾向はさらに増強される。老齢マウスで骨髄由来血球細胞のEP2シグナル伝達を阻害すると、細胞のエネルギー産生、全身や脳での炎症状態、海馬のシナプス可塑性、空間記憶が回復した。さらに、末梢性の骨髄由来血球細胞のEP2シグナル伝達を遮断するだけで、老齢マウスの認知機能の回復に十分だった。我々の研究は、認知機能の老化は静的状態でも不可逆的な状態でもなく、骨髄由来血球細胞のグルコース代謝の再プログラム化によって回復が可能であり、若い免疫機能を取り戻せることを示唆している。
