創薬：幻覚を誘発しない幻覚剤類似体は治療薬となる可能性がある

幻覚性アルカロイドであるイボガインは、ヒトと動物の両方で抗嗜癖作用を示す。イボガインは、物質使用障害の治療に使われる多くの薬物とは異なり、アヘンを含む麻薬性鎮痛剤（opiate）、アルコール、精神刺激薬などのさまざまな物質に対する嗜癖を治療できる可能性があることが報告されているが、裏付けが乏しい。イボガインの作用は、幻覚作用を持つ他の化合物の場合と同様に長く持続し、これはイボガインの神経栄養因子シグナル伝達系の活性化を介して嗜癖に関わる神経回路を変化させる能力によるとされてきた。だが、毒性や幻覚を誘発する可能性、心不整脈を引き起こす傾向などの安全上の複数の懸念が、イボガインの臨床開発をこれまで妨げてきた。今回我々は、機能指向型合成の原理を使って、イボガインの治療薬としての機能に関わるファーマコフォア候補の重要な構造要素を突き止め、この情報を使って、水溶性で幻覚性と毒性を持たず、1段階で合成可能なイボガイン類似体tabernanthalogを作製した。齧歯類では、tabernanthalogは構造的神経可塑性を促進し、アルコールやヘロインに対する探索行動を減らし、抗うつ剤に似た作用が生じることが分かった。この研究は、化学的設計を慎重に行えば、幻覚作用のある化合物からより安全で幻覚作用を持たず、治療に役立つ可能性のある類似体が作製できることを実証している。

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