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神経科学：神経毒性ミクログリアはプログラニュリン欠損下でのTDP-43プロテイノパチーを促進する
Nature 588, 7838 doi: 10.1038/s41586-020-2709-7
ニューロンでのRNA結合タンパク質TDP-43の異常な凝集は、プログラニュリンをコードする遺伝子のハプロ不全によって引き起こされる前頭側頭葉変性症の特徴の1つである。しかし、TDP-43プロテイノパチーを引き起こす機構についてはまだ分かっていない。今回我々は、マウスにおいて、単一核RNA塩基配列解読を用いて、プログラニュリンの欠損はミクログリアの恒常的状態から疾患特異的な状態への移行を促進し、これがエンドリソソームの機能不全と神経変性を引き起こすことを示す。これらの異常は、Grn−/−ミクログリアをex vivoで培養した場合でも存続した。さらに、単一核RNA塩基配列解読から、疾患末期における興奮性ニューロンの選択的な喪失が明らかになり、これは核と細胞質の顕著なTDP-43顆粒と核膜孔異常を特徴としていた。重要なことに、Grn−/−ミクログリアのならし培地は、興奮性ニューロンにおいて補体活性化経路を介したTDP-43顆粒の形成、核膜孔異常、細胞死を促進するのに十分だった。これらの結果と一致して、C1qaとC3をコードする遺伝子を欠失させると、ミクログリアの毒性が軽減され、TDP-43プロテイノパチーと神経変性が救済された。以上の結果から、神経変性の際のTDP-43プロテイノパチーに対する、慢性的なミクログリア毒性のこれまで知られていなかった関与が明らかになった。
