構造生物学：GPBARの活性化と胆汁酸認識の構造基盤

Gタンパク質共役胆汁酸受容体（GPBAR）は、非常に多様な胆汁酸の、膜を通過するシグナル伝達に関わっていて、肝臓–胆汁酸–微生物相–代謝軸でのシグナル伝達ハブとなっている。今回我々は、高親和性のP395、または半合成された胆汁酸誘導体INT-777によって安定化されたGPBAR–G_S複合体の3.0 Å分解能でのクライオ電子顕微鏡構造を報告する。これらの構造から、胆汁酸の両親媒性の胆汁コアを収容するように位置する複数の極性基を含む大きな楕円形のポケット、オルソステリック部位中にある多様な胆汁酸を認識する重要な残基群のはっきりした特徴、アロステリック特性を持ち第2の胆汁酸結合部位と推定される部位、そしてバイアス特性に寄与する構造的な特徴が明らかになった。さらに、GPBARの活性化様式とGタンパク質との共役は非典型的であって、これは、リガンド結合ポケットをG_S共役部位につなぐ重要な残基の異なるセットと細胞内ループ3に局在する特異的な相互作用モチーフにより特徴付けられる。まとめると我々の研究は、GPBARの胆汁酸認識とアロステリック効果に関わる独特な構造的特徴を明らかにしただけでなく、Gタンパク質共役受容体スーパーファミリーでリガンド結合ポケットとGタンパク質結合部位との間に珍しい連結機構が存在することを示唆している。

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