生化学：STAT3パルミトイル化サイクルはTH17分化と大腸炎を促進する
Nature 586, 7829 doi: 10.1038/s41586-020-2799-2
システインのパルミトイル化（S-パルミトイル化）は、DHHCファミリーのパルミトイルトランスフェラーゼによって導入される可逆的な翻訳後修飾であり、いくつかのアシルタンパク質チオエステラーゼによって脱パルミトイル化が起こる。数千種類のヒトタンパク質がS-パルミトイル化を受けることが知られているが、特定の生物学的機能を調節するためにこの修飾がどのように調節されているかはほとんど分かっていない。今回我々は、主要な17型ヘルパーT（TH17）細胞の分化刺激因子であるSTAT3が、108番目のシステインで可逆的なS-パルミトイル化を受けることを報告する。DHHC7はSTAT3をパルミトイル化して、STAT3の膜への誘導とリン酸化を促進し、また、アシルタンパク質チオエステラーゼ2（APT2、別名LYPLA2）が、リン酸化されたSTAT3（p-STAT3）を脱パルミトイル化して、その核への移行を可能にした。このパルミトイル化–脱パルミトイル化サイクルは、STAT3の活性化を増強し、TH17細胞の分化を促進した。パルミトイル化あるいは脱パルミトイル化のいずれかを撹乱すると、TH17細胞の分化に負の影響があった。TH17細胞の過剰活性化は、炎症性腸疾患（IBD）など、いくつかの炎症性疾患と関連付けられた。マウスモデルでは、APT2の薬理学的阻害あるいはDHHC7をコードするZdhhc7のノックアウトにより、IBDの症状が軽減された。我々の研究は、IBD治療の有望な戦略だけでなく、S-パルミトイル化が細胞のシグナル伝達を調節するモデルも明らかにしている。このモデルは、多数のS-パルミトイル化事象のシグナル伝達機能を理解するために広く適用できる可能性がある。
