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創薬：Vat耐性に打ち勝つ合成ストレプトグラミンA群抗生物質
Nature 586, 7827 doi: 10.1038/s41586-020-2761-3
臨床で用いられる抗生物質の大半は、天然物を化学的な原型として作られている。このような分子が生じる進化過程には耐性機構の共進化がつきものであり、どのような種類の抗生物質であれ、こうした耐性機構によってその臨床寿命が縮められている。ストレプトグラミン類は、グラム陽性細菌に対する強力な抗生物質で細菌のリボソームを阻害する。これに対して耐性を与えるタンパク質は、酵素のバージニアマイシンアセチルトランスフェラーゼ（Vat）である。ストレプトグラミンA群の23員環という化学的に複雑な大環状骨格を選択的に修飾するのは難しいため、Vat酵素が与える耐性に打ち勝つ類似体は、これまで開発されていなかった。今回我々は、構造の可変性が大規模なストレプトグラミンA群抗生物質の設計、合成、抗菌活性評価について報告する。我々は、クライオ電子顕微鏡法と力場を用いた微調整を使って、8種類の類似体の細菌リボソームに対する結合を高分解能で詳しく調べ、結合がペプチジルtRNA結合部位内に伸びて、新生ペプチドの排出通路をふさぐ相乗的結合因子と相互作用する様子を明らかにした。これらの類似体の1つは、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）の複数のストレプトグラミン耐性株に対して優れた活性を示し、in vitroでのアセチル化速度を低下させ、細菌感染のマウスモデルで細菌量の抑制に効果があった。これらの結果は、合理的な設計とモジュール式の化学合成を組み合わせれば、自然に生じる耐性機構のために効果が限られている抗生物質群に、再活用の道が開けることを実証している。
