免疫学：細胞外タンパク質恒常性は病原体による攻撃中の凝集を防ぐ
Nature 584, 7821 doi: 10.1038/s41586-020-2461-z
後生動物では、分泌されたプロテオームは、細胞間シグナル伝達や自然免疫に関与し、細胞の周囲に細胞外マトリックスの足場を構築する。細胞内環境が比較的不変であるのに対して、細胞外空間におけるタンパク質の条件はより厳しく、ATP濃度が低いためにタンパク質品質管理機構の細胞内構成要素の活性は阻害される。これまでのところ、細胞外タンパク質の凝集を制限することが示されている真の細胞外シャペロンやプロテアーゼはごく少数のみである。本研究では、線虫の一種であるCaenorhabditis elegansにおいて、分泌されたプロテオームをコードする遺伝子を標的とするRNA干渉スクリーニングによって、細胞外のタンパク質恒常性ネットワークの体系的な解析を行った。その結果、細胞外タンパク質凝集の調節因子が57個発見され、その中には自然免疫に関与する複数のタンパク質が含まれていた。細胞内のタンパク質恒常性は病原体に応答して上方制御されるため、病原体が細胞外タンパク質恒常性も刺激するかどうかを調べた。病原体の攻撃を模倣するためにポア形成毒素を用いたところ、C. elegansは細胞外タンパク質恒常性構成要素の発現を上昇させ、細胞外タンパク質の凝集を制限することによって応答することが分かった。細胞外タンパク質恒常性の活性化は、ストレス活性化MAPキナーゼシグナル伝達に依存していた。特に、細胞外タンパク質恒常性構成要素の過剰発現が、老化を遅らせ、C. elegansに中毒に対する耐性を付与したことは興味深い。我々は、細胞外タンパク質恒常性の強化は、機能的な分泌プロテオームを維持し、タンパク質毒性を回避することによって全身性の宿主防御に寄与していると提案する。
