遺伝学：単一遺伝子遺伝と多遺伝子遺伝はクローン選択の手段になる
Nature 584, 7819 doi: 10.1038/s41586-020-2430-6
体細胞変異を有してクローン増殖した血液細胞（クローン性造血）は、一般に加齢に伴って獲得され、血液がんのリスクを高める。これまでに特定された血液クローンは、あらゆる染色体上に、多様で大規模なモザイク状の染色体変化［欠失、重複、コピー数変化を伴わないヘテロ接合性の喪失（CN-LOH）］を含んでいるが、ほとんどのクローンの増殖を駆動する選択優位性の源については不明である。今回我々は、変異クローンに選択優位性を与える遺伝子や変異、生物学的過程を明らかにするために、英国バイオバンクの登録者48万2789人の血液由来DNAから得た遺伝型解析データについて調べた。我々は、1万9632の常染色体モザイク変化を特定し、これらの変化と遺伝性の遺伝的変動との関連を解析した。その結果、7つの遺伝子で、大きな効果を持つまれな遺伝性のコーディングバリアントとスプライシングバリアントが52種類見つかった。これらのバリアントは特定のCN-LOH獲得変異を持つクローン性造血に対する脆弱性の大幅な増加と関連している。獲得変異では体系的に、（MPLにおける）遺伝性リスク対立遺伝子の置換や、（FH、NBN、MRE11、ATM、SH2B3、TM2D3における）相同染色体への複製が起きていた。それらの遺伝子のうちの3つ（MRE11、NBNおよびATM）は、DNA損傷やテロメア短縮後の細胞分裂を制限するMRN–ATM経路の構成因子をコードしており、他の2つ（MPLとSH2B3）は幹細胞の自己複製を調節するタンパク質をコードしている。さらに、ゲノム全体にわたるCN-LOH変異は、その相同な（対立遺伝子の）他方との置換によって造血細胞の増殖を促進する対立遺伝子を含む染色体部分を生じさせる傾向があり、これによって、血液細胞の増殖形質に対する多遺伝子性の駆動力を増加させることが分かった。容易に獲得された、相同な対応領域を含む染色体部分と置換を起こす変異は、広範な遺伝性の変動と相互作用して、生涯にわたり細胞形成の課題となるように思われる。
