パーキンソン病：in situ転換した黒質ニューロンによるパーキンソン病モデルの回復

パーキンソン病は、黒質におけるドーパミンニューロンの脱落を特徴とする。他の主要な神経変性疾患と同様に、パーキンソン病の疾患修飾治療は存在しない。ほとんどの治療戦略はニューロンの脱落の防止や脆弱な神経回路の保護を目的としているが、これに代わる有望な戦略として、失われたニューロンの補充による破壊された神経回路の再構築がある。今回我々は、RNA結合タンパクPTB（別名PTBP1）を枯渇させることで、マウスおよびヒトの単離アストロサイトを機能性ニューロンへとワンステップで効率よく転換する方法について報告する。この手法をマウスの脳に適用したところ、アストロサイトは新たなニューロンへと漸進的に転換し、これらのニューロンが内在性の神経回路に組み込まれて回路を再構築することが実証された。異なる脳領域に由来するアストロサイトは、異なるニューロンサブタイプに転換された。我々は、化学的に誘導されたパーキンソン病マウスモデルを用いて、中脳のアストロサイトがドーパミン作動性ニューロンへと転換され、これらのニューロンの軸索が黒質線条体回路を再構築することを示す。線条体の再神経支配が、ドーパミンレベルの回復と運動障害の救済を伴っていたことは重要である。疾患表現型の同様の回復は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いてPTBを一過的に抑制し、アストロサイトをニューロンに転換させることでも達成された。これらの知見は、失われたニューロンの補充によって神経変性疾患を治療するための、潜在的に強力かつ臨床的に実現可能な手法を明らかにしている。

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