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がん：がん代謝物は局所的なクロマチンシグナル伝達を阻害することでDNA修復を抑制する
Nature 582, 7813 doi: 10.1038/s41586-020-2363-0
代謝の脱調節とゲノム完全性の崩壊は、がんの特徴である。ヒト悪性腫瘍では、代謝物である2-ヒドロキシグルタル酸や、コハク酸、フマル酸のレベルが上昇し、これらはそれぞれイソクエン酸デヒドロゲナーゼ1遺伝子（IDH1）またはIDH2の体細胞変異、フマル酸ヒドラターゼ遺伝子（FH）の生殖系列変異、コハク酸デヒドロゲナーゼ遺伝子（SDHA、SDHB、SDHC、SDHD）の生殖系列変異に起因する。最近の研究で、これらの代謝物が相同組換え修復（HDR）経路を抑制し、臨床試験で検討中のポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ（PARP）阻害剤に対する強い感受性を与えることが示されたことにより、これらの代謝物とDNA修復の間の予想外のつながりが明らかになった。しかし、これらのがん代謝物がHDRを阻害する機構については、ほとんど分かっていない。今回我々は、これらの代謝物がDNA修復を阻害する経路を特定した。リシンデメチラーゼKDM4Bの、がん代謝物によって誘導される阻害は、DNA切断部位周囲の座位でヒストン3リシン9（H3K9）の異常な過剰メチル化を引き起こし、HDRの適切な実行に必須の局所的なH3K9トリメチル化シグナルを遮蔽することが明らかになった。その結果、2つの主要な近接HDR因子であるTIP60とATMの動員が、DNA切断部位で大幅に損なわれ、末端切除が低下し、下流の修復因子の動員が減少する。これらの知見は、がん代謝物によって誘導されるHDR抑制の機構的基盤を示しており、このような異常を治療に利用するための効果的な戦略につながる可能性がある。
