遺伝学：補体遺伝子はさまざまな疾患の、性差のある脆弱性に関与する
Nature 582, 7813 doi: 10.1038/s41586-020-2277-x
多くの一般的な疾患では男女で異なる影響が見られるが、その理由は特定されていない。例えば、自己免疫疾患の全身性エリテマトーデス（SLE）やシェーグレン症候群では、男性よりも女性の患者が9倍多いが、統合失調症では女性よりも男性で頻度や重症度が高い。これら3つの疾患は全て、主要組織適合遺伝子複合体（MHC）座位に最も強力で共通する遺伝的関連があり、SLEとシェーグレン症候群に見られる関連は、この座位のヒト白血球抗原（HLA）遺伝子群の対立遺伝子から生じると長らく考えられてきた。また、補体第4成分（C4）遺伝子もMHC座位にあり、統合失調症のリスク上昇に結び付けられている。今回我々は、C4遺伝子のC4AおよびC4Bの多様性が、C4のありふれた遺伝型を持つ人で、SLEリスクに対しては7倍、シェーグレン症候群リスクに対しては16倍の変動を生じさせ、また、両疾患ではC4BよりもC4Aが強力な疾患防止効果を持つことを示す。統合失調症のリスクを上昇させる同一の対立遺伝子は、SLEとシェーグレン症候群のリスクを大きく低下させる。3つの疾患全てにおいて、C4対立遺伝子は女性よりも男性において強力に作用し、男性では、C4AとC4Bのありふれた組み合わせによって、SLEリスクでは14倍、シェーグレン症候群リスクでは31倍、統合失調症リスクでは1.7倍の変動が見られた（女性では、それぞれ6倍、15倍、1.26倍の変動）。タンパク質レベルでは、C4とそのエフェクターであるC3の両方が、20〜50歳の成人において女性よりも男性の脳脊髄液や血漿に高レベルで存在していて、これは区別の目安となる疾患への脆弱性の年齢と対応している。補体のタンパク質レベルの性差は、男性においてC4対立遺伝子の影響がより強力なこと、SLEやシェーグレン症候群では女性のリスクが高いこと、統合失調症では男性の脆弱性が大きいことの説明に役立つ可能性がある。これらの結果は、補体系がさまざまな疾患への脆弱性に見られる性的二型性の起源として関与していることを示している。
