神経科学：神経保護作用のトランスレーショナル研究の失敗における概日リズムの影響の可能性
Nature 582, 7812 doi: 10.1038/s41586-020-2348-z
脳卒中の齧歯類モデルで機能した神経保護戦略が、臨床試験では保護作用を示さなかった。今回我々は、夜行性の齧歯類と昼行性のヒトでは概日リズムが逆転していることが、このトランスレーショナル研究における失敗の一因である可能性を示す。我々は、局所性脳虚血のマウスモデルとラットモデルにおいて、常圧高酸素、フリーラジカルスカベンジャーのαPBN（α-phenyl-butyl-tert-nitrone）、NMDA（N-メチル-d-アスパラギン酸）アンタゴニストのMK801という、独立した3つの神経保護手段を検討した。その結果、3つの治療法はいずれも、日中（非活動期）の脳卒中齧歯類モデルでは梗塞を減少させたが、夜間（活動期）の脳卒中齧歯類モデルでは効果がなく、この結果は、臨床試験においてほとんどの脳卒中が活動期である日中に起きたことと一致していた。レーザースペックル画像化により、活動期のマウスモデルでは、非活動期のモデルよりも脳虚血の辺縁部が狭いことが分かった。辺縁部の小ささは、TUNEL（terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labelling）陽性の死にかけの細胞の密度がより低いことと関連しており、この小さな辺縁部によって12～72時間後の梗塞の拡大が低減された。マウスの初代培養ニューロンで概日様の周期を誘導したところ、「非活動期」の齧歯類ニューロンよりも「活動期」の齧歯類ニューロンにおいて、酸素とグルコースの欠乏により引き起こされるグルタミン酸と活性酸素種の放出が少なくなり、アポトーシスとネクロトーシスのメディエーター活性化が低下した。αPBNとMK801は「非活動期」のニューロンでのみ、ニューロンの細胞死を減少させた。これらの知見は、脳卒中や中枢神経疾患のトランスレーショナル研究では、概日リズムが神経保護作用に及ぼす影響を考慮する必要があることを示唆している。
