がん：相と状況が発がん性の複合変異の機能を形作る

がんは、クローン性の増殖とがんの進化を引き起こすドライバー変異の結果として発生する。個々のドライバー変異の発見と機能特性解析はがん研究の主要な目的であり、これによって非常に多くの表現型と治療脆弱性が解明されてきた。しかし、変異型がん遺伝子の連続した遺伝的進化と、それらが生じる対立遺伝子の状況は、ありふれたがん遺伝子や腫瘍タイプについても、まれながん遺伝子や腫瘍タイプについてもよく分かっていない。今回我々は、ヒト腫瘍の約4分の1が、がん関連遺伝子の複合変異（同一の遺伝子および腫瘍における2つ以上の非同義体細胞変異と定義）を含むことを見いだした。複合変異は、特定の遺伝子に豊富に見られ、発がん性適応度も一部原因となる時系列で獲得されたあまりありふれていないホットスポット変異で構成される割合が高く、状況特異的な選択圧を反映した対立遺伝子構成で生じる。シス作用性複合変異は、遺伝子量効果が優位な一部の遺伝子（TERTなど）ではハイパーモルフであるが、他の遺伝子（TP53など）では機能の選択の原因となる。まとめると、複合変異は、遺伝子や変異機能に一部依存する状況特異的選択圧や対立遺伝子特異的選択圧から生じるドライバー変化であり、生物学的および治療的な重要性を持つ複雑な（多くの場合ネオモルフの）機能につながる。

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