発生生物学：好中球減少症のマウスモデルから明らかになった前駆細胞段階に特異的な異常

遺伝学や塩基配列解読法の進歩により、疾患に関連する遺伝的変化や疾患を引き起こす遺伝的変化が数多く特定されてきた。遺伝学的性質と疾患との因果関係を決定するには、分子的解明のための正確なモデルが必要であるが、単一細胞解析によって特定される転写集団が急速に拡大していることで、変異型細胞と野生型細胞の正確な比較が重要な課題となっている。今回我々は、GFI1転写因子の患者由来の変異を用いて、ヒト重症先天性好中球減少症（SCN）のマウスモデルを作製した。我々は、SCN変異の影響を決定するため、エピトープと結び付けられた顆粒球形成のゲノム状態についての単一細胞参照データを作成し、変異型細胞とそれらに対応する野生型細胞とのアライメントを行い、発現に差のある遺伝子やエピジェネティック座位を特定した。我々は、GFI1標的遺伝子が、細胞が連続的な分化状態を経るにつれて順次変化することを見いだした。これらの知見は、自然免疫エフェクター機能における顆粒球への指定の遺伝学的な救済を促進するが、運命拘束後の自然免疫エフェクター機能の異常の救済は促進しない。また、今回の知見は、関係する各細胞状態内で変異や治療の影響を評価する重要性を明確に示している。

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