がんゲノミクス：ゲノム特性を統合して初期肺がんを非侵襲的に検出する
Nature 580, 7802 doi: 10.1038/s41586-020-2140-0
高リスクの成人の放射線学的スクリーニングは、肺がん関連の死亡率を低下させる。しかしながら、米国では、このようなスクリーニングが行われているのは、該当者のうちのごく一部である。血液検査が利用可能になれば、スクリーニングの受診率を増やすことができると思われる。今回我々は、スクリーニングの適用をより容易にするための、循環血中腫瘍DNA（ctDNA）の解析法である、高深度塩基配列解読によるがんの個別化プロファイリング（CAPP-Seq）の改良について報告する。ctDNAのレベルは肺がん初期では非常に低いが、ほとんどの患者で治療より前から存在しており、その存在は強い予後因子であることが分かった。また、肺がん患者およびリスクが対応する対照群の無細胞DNA（cfDNA）中の体細胞変異の多くは、クローン性造血を反映したものであり、非頻発性であることも明らかになった。クローン性造血変異は、腫瘍由来変異と比べて、より長いcfDNA断片上で起こっており、喫煙と関連付けられている変異シグネチャーを欠いていた。我々は、これらの知見と他の分子特性を統合して、Lung-CLiP（lung cancer likelihood in plasma）と名付けた機械学習法を開発し、前向き検証を行った。Lung-CLiP法では、初期肺がん患者とリスクが対応する対照群とをロバストに判別できる。この手法は、腫瘍情報に基づいたctDNA検出と同等の成績を達成し、異なる臨床応用を促すために分析の特異性の調整が可能である。我々の知見は、肺がんスクリーニングにおけるcfDNAの可能性を確立し、cfDNAに基づくスクリーニング研究では症例と対照群のリスクを対応させることが重要であることをはっきりと示してしている。
