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創薬：ペプチドグリカンのリモデリングを阻害する抗生物質の進化誘導による発見
Nature 578, 7796 doi: 10.1038/s41586-020-1990-9
現行の抗生物質の危機に対処するには、薬剤抵抗性の感染を治療できる新しい作用機構を持つ化合物の発見が必要である。多くの抗生物質は、細菌によって産生される特殊な代謝物、特に放線菌類の代謝物から作られている。放線菌類の抽出物は従来、活性ベースのプラットフォームを用いてスクリーニングされてきたが、この手法では既知の化合物が高頻度に再発見されるため適さなくなってきている。放線菌類のゲノム塩基配列解読により、生合成遺伝子クラスターの未利用のリザーバーが明らかになったが、どの遺伝子クラスターが有望な新しい化学物質を産生する可能性があるかを予測するには優先順位付けが必要である。今回我々は、生合成遺伝子の系統発生と既知の抵抗性決定因子の欠如とを使用して、新しい生物学的活性を持つ可能性が高い、糖ペプチド系抗生物質の分岐したメンバーを予測した。これらの予測を用いることで、糖ペプチド抗生物質の新しい機能クラスの2つのメンバーが見つかった。これらは、既知の糖ペプチド抗生物質であるコンプレスタチンと、今回新たに発見されコルボマイシン（corbomycin）と名付けた化合物で、新しい作用機構を持つ。我々は、コンプレスタチンとコルボマイシンが、ペプチドグリカンへと結合することで自己溶菌酵素の作用を阻害することを示す。自己溶菌酵素は、必須のペプチドグリカン加水分解酵素で、増殖中の細胞壁のリモデリングに必要である。コルボマイシンとコンプレスタチンは、抵抗性が発生するレベルが低く、皮膚MRSA感染のマウスモデルにおいて細菌量を減らす効果があった。
