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神経変性：HTT–LC3リンカー化合物を用いて変異型HTTタンパク質を対立遺伝子選択的に減らす
Nature 575, 7781 doi: 10.1038/s41586-019-1722-1
変異型タンパク質の蓄積は、プロテオパチーと総称される多くの疾患の主な原因であり、このようなタンパク質のレベルを低下させることは、この種の疾患の治療に有用だと考えられる。オートファゴソームに含まれるタンパク質である微小管結合タンパク質1A/1Bの軽鎖3（LC3）と疾患原因タンパク質の両方と相互作用する化合物ならば、疾患原因タンパク質をオートファジーによる除去の標的にできるのではないかと我々は考えた。変異型ハンチンチンタンパク質（mHTT）は伸長したポリグルタミン（ポリQ）鎖を含み、治癒が見込めない神経変性疾患であるハンチントン病（HD）を引き起こす。今回我々は、小分子マイクロアレイを使うスクリーニングによって、LC3とmHTTの両方と相互作用するが、野生型HTTタンパク質とは相互作用しない化合物を4つ見つけ出した。これらの化合物の一部は、mHTTをオートファゴソームへと導き、対立遺伝子選択的にmHTTレベルを低下させ、細胞で、またHDのショウジョウバエモデルやマウスモデルではin vivoで、HD関連表現型を救済した。さらに、これらの化合物は伸長したポリQ鎖と相互作用し、伸長ポリQ鎖を持つ別の疾患原因タンパク質である変異型アタキシン3（ATXN3）のレベルも低減させる可能性があることが分かった。この研究は、mHTT、それにおそらくはポリQ伸長鎖を持つ他の疾患原因タンパク質のレベルも低下させる化合物の候補を示したもので、オートファゴソームに係留する化合物を用いて疾患原因タンパク質のレベルを低下させるという概念の実証となっている。
