免疫学：SLC19A1は免疫反応性の環状ジヌクレオチドを輸送する
Nature 573, 7774 doi: 10.1038/s41586-019-1553-0
細胞質ゾル中でのDNA蓄積は、感染やがん、ゲノム損傷に関連する重要な免疫刺激性シグナルとして働く。細胞質ゾル中のDNAは、cGAS（cyclic GMP-AMP synthase）–STING（stimulator of interferon genes）経路の活性化により、免疫応答を引き起こす。cGASにDNAが結合するとその酵素活性が刺激され、セカンドメッセンジャーである2′3′–cGAMP（cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate）の合成につながる。この環状ジヌクレオチド（CDN）がSTINGを活性化し、次いでSTINGが転写因子であるIRF3（interferon regulatory factor 3）とNF-κBを活性化し、I型インターフェロンなどのサイトカインやさらに幅広い免疫応答を刺激するメディエーターをコードする遺伝子の転写を促進する。悪性細胞が産生する外因性の2′3′-cGAMPや、その他のCDN（細菌が産生するものやがんの免疫療法に使われる合成CDNなど）が標的細胞中のSTINGを活性化するには、細胞膜を通過する必要がある。しかし、電荷を帯びたこれらのCDNが脂質二重層を通過する仕組みは解明されていない。今回我々は、ゲノム規模のCRISPR干渉スクリーニングを行って、葉酸と有機リン酸の対向輸送を行う還元型葉酸輸送体SLC19A1がCDNの主要な輸送体であることを突き止めた。ヒト細胞でSLC19A1を欠乏させると、CDNの取り込みと機能的応答が阻害され、SLC19A1遺伝子を過剰発現させるとCDNの取り込みも機能的応答も共に増大した。ex vivoのヒト細胞株および初代細胞では、CDNの取り込みは葉酸だけでなく炎症性疾患の治療薬として認可されている2種類の薬（スルファサラジンと葉酸拮抗薬メトトレキサート）によっても阻害される。SLC19A1が細胞内へCDNを運ぶ主要な輸送体であると認められたことは、がんの免疫療法やCDNを産生する病原性微生物に対する宿主の応答性、またおそらくは一部の炎症性疾患などにも関わってくる。
