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細胞生物学：膜内ステロールによるSmoothened刺激がHedgehog経路の活性を駆動する
Nature 571, 7764 doi: 10.1038/s41586-019-1355-4
Hedgehogシグナル伝達は、胚の発生や出生後の組織再生に必須である。出生後の異常なHedgehogシグナル伝達は、基底細胞がんや小児髄芽腫などの複数の悪性腫瘍につながる。Hedgehogタンパク質は膜を貫通しているコレステロール輸送体Patched-1（PTCH1）に結合してこれを阻害する。これによって、7回膜貫通型トランスデューサーであるSmoothened（SMO）が活性化されるが、その機構はほとんど分かっていない。今回我々は、活性なマウスSMOについて、アゴニストSAG21kと生理学的に重要な活性状態を安定化する細胞内結合性ナノボディの両方に結合した状態の結晶構造を報告する。他のGタンパク質共役受容体と同様に、SMOの活性化は細胞外ドメインのわずかな動きと、それに比べると大きな細胞内の変化に結び付いていた。最近報告された複数のモデルとは対照的に、SMOの活性化に不可欠なコレステロール分子は7回膜貫通部分が作るポケットの奥深くに結合していた。PTCH1がHedgehogによって不活性化されると、膜を貫通しているステロールが（もしかすると疎水性のトンネルを通って）この7回膜貫通部位に接近できるようになり、それがSMOの活性化を引き起こすと我々は考える。これらの結果をシグナル伝達研究と分子動態のシミュレーションと組み合わせると、PTCH1–SMO調節の構造基盤の概要が明らかになり、臨床で見られるSMO阻害剤に対する抵抗性を克服する戦略が考えられる。
