免疫学：TOXは転写的およびエピジェネティックにCD8⁺ T細胞の疲弊をプログラムする

慢性感染およびがんにおける疲弊CD8⁺ T（T_ex）細胞は、エフェクターCD8⁺ T（T_eff）細胞や記憶CD8⁺ T（T_mem）細胞と比較して、エフェクター機能が限られており、抑制性受容体の共発現が高く、転写が広範に変化している。T_ex細胞は、チェックポイント阻害や他の免疫療法における重要な臨床標的である。T_ex細胞はエピジェネティックに明確に識別できる免疫サブセットであり、T_eff細胞やT_mem細胞と比べて独特なクロマチン全体像を持つ。しかし、T_ex細胞の転写的およびエピジェネティックな発生を司る機構については分かっていない。今回我々は、HMGボックス転写因子TOXが、マウスにおけるT_ex細胞の中心的調節因子であることを明らかにする。TOXは、T_eff細胞とT_mem細胞の形成にはほとんど不要であるが、疲弊には非常に重要であり、TOXがなければ、T_ex細胞は形成されない。TOXはカルシニューリンとNFAT2によって誘導され、フィードフォワードループの中で作用し、TOXはこのループ内ではカルシニューリン非依存的になり、T_ex細胞中で維持される。従って、TOXのロバストな発現は、持続的な刺激をT_ex細胞の独特な転写的・エピジェネティックな発生プログラムへと翻訳することによって、T_ex細胞への運命拘束につながる。

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