がんゲノミクス：慢性リンパ性白血病のエピジェネティックな進化と細胞系譜歴
Nature 569, 7757 doi: 10.1038/s41586-019-1198-z
腫瘍内の遺伝的およびエピジェネティックな不均一性は、協調して、がんの進化軌跡を形作る。慢性リンパ性白血病（CLL）では、治療後に遺伝的に著しい多様化や進化が起こるため、CLLはがん進化についての非常に情報に富んだモデルとなる。CLLのエピゲノムも疾患を定義付ける重要な特徴であり、CLLの増殖中の細胞集団は、DNAメチル化の確率的変化（エピ変異）によって多様化する。しかし、これまでの研究では、細胞集団の塩基配列を解読する方式でDNAメチル化パターンを解析していたため、エピ変異がCLL集団に対して均一に影響するかどうかを決定することはできなかった。今回我々は、単一細胞の分解能でエピ変異率を測定するために、健康なドナーおよびCLL患者のB細胞に多重scRRBS（single-cell reduced-representation bisulfite sequencing）を適用した。その結果、CLLが共通のクローン起源を持つために、一貫して高いエピ変異率を有し、細胞間でのエピ変異率のばらつきが小さいことが分かった。対照的に、健康なB細胞間で見られるエピ変異率のばらつきは、B細胞分化の軌跡全体での多様な進化年齢を反映していて、エピ変異が分子時計として働くことと一致する。遺伝性のエピ変異の情報によって、単一細胞データを用いた高分解能での細胞系譜再構築が可能になり、これを患者試料に直接適用できた。系統樹の形状から、CLLは正常B細胞よりも早期に分枝し、より長い枝長を持つことが明らかになり、これは最初の悪性転換後に急速な浮動が起こり、より長い増殖歴を持つことを反映している。scRRBSの解析を単一細胞トランスクリプトームおよびジェノタイピングと統合することで、エピ変異情報のみを基盤とした推定として、複数の遺伝的サブクローンが異なるクレードにマッピングされることが確認された。さらに我々は、治療中に生じる細胞系譜バイアスの可能性を調べるために、イブルチニブ関連リンパ球増加症の連続試料のプロファイリングを行い、治療後にリンパ節から優先的に排出される細胞のクレードを特定した。これらは、異なる転写プロファイルを持つことが特徴である。遺伝的情報、エピジェネティックな情報、転写情報を単一細胞レベルで統合することで、CLLの細胞系譜歴や治療法による進化が示された。
