がんの代謝：がんのNADへの代謝依存性は遺伝子増幅とエンハンサーのリモデリングにより作り上げられる
Nature 569, 7757 doi: 10.1038/s41586-019-1150-2
精密腫瘍学（precision oncology）は、腫瘍の遺伝子型と分子標的薬の関連付けを中心としている。しかし、がんで、異常が生じていることが多い代謝状況を標的とするのは非常に難しいことが分かっている。今回我々は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）代謝経路に対するがんの依存性の主な決定因子が、当該組織の状況であることを示す。我々は19の組織タイプに由来する7000を超える数の腫瘍試料と、それに対応する2600以上の正常組織試料を解析し、数理モデルや大規模なin vitroおよびin vivo解析と組み合わせることで、シンプルかつ実用化可能な「ルール」一式を明らかにした。NADのde novo合成の律速酵素であるNAPRTが正常な組織タイプで高発現していると、その組織から生じたがんではNAPRTの増幅が高頻度で起こっていて、その生存は完全かつ不可逆的にNAPRTに依存する。対照的に、NAPRTの発現が高くない正常組織から生じた腫瘍の生存は、NAD再利用経路に完全に依存する。我々は、この依存性の基盤にある、これまでに知られていなかったエンハンサーを特定した。また、NAPRTの増幅によって、腫瘍細胞には生存に関わる依存性が生じ、これは薬物治療に使えることが明らかになった。エンハンサーリモデリングの結果として、腫瘍細胞にNAD合成経路の別の律速酵素であるNAMPTに対する依存性が生じ、これはNMRK1依存的なNAD合成による妨害を免れない。以上の結果は、NAD生合成経路の選択決定に組織の状況が中心的な役割を果たすことを明らかにしており、NAMPT阻害剤が効果がないことの理由を説明し、さらに効果的な治療への道を開くものである。
