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腫瘍免疫学：予防的なTNF阻害はCTLA-4とPD-1を併用する免疫療法の効果と毒性を切り離す
Nature 569, 7756 doi: 10.1038/s41586-019-1162-y
ニボルマブとイピリムマブを用いてPD-1とCTLA-4を標的とする併用免疫療法は、黒色腫、腎細胞がん、非小細胞肺がんに対して有効である。しかしこの治療法は、免疫に関連した重篤な有害事象が頻発するというコストを伴っていて、患者に投与するイピリムマブを推奨用量以下に減らすことが避けられなくなる。マウスでは、抗PD-1および抗CTLA-4代替モノクローナル抗体の併用投与が移植がんモデルで効果を発揮するが、同時に自己免疫性大腸炎が悪化する。今回我々は、CTLA-4およびPD-1の併用免疫療法を行うのと同時に臨床利用が可能なTNF阻害剤をマウスに投与すると、大腸炎が軽減するのに加えて、抗腫瘍効果が増強されることを示す。また、イピリムマブとニボルマブの併用投与後に大腸炎を発症した患者の腸では、TNFの発現が上昇する。我々は、Rag2−/−Il2rg−/−マウスにヒトの末梢血単核球細胞を養子移入して移植片対宿主病を引き起こし、これをイピリムマブとニボルマブの投与によってさらに悪化させたモデルを作出した。このようなマウスにヒト大腸がん細胞を異種移植した際には、ヒトTNFの予防的阻害によって異種移植を受けたマウスでの大腸炎と肝炎が改善され、また異種移植腫瘍の免疫療法による抑制が持続した。今回の結果は、がんの免疫療法で免疫チェックポイント阻害剤を併用している際に見られる有効性と毒性を切り離すための臨床的に実行可能な戦略を示すものである。
