分子神経科学：クラスター化したプロトカドヘリンによるニューロンの自己認識複合体を可視化する
Nature 569, 7755 doi: 10.1038/s41586-019-1089-3
神経突起による自己認識と自己忌避は、あらゆる神経系が持つ基本的な特性である。これらの過程は樹状突起の分岐を促し、自己シナプスの形成を妨げ、非自己ニューロン間の自由な相互作用を可能にする。自己の神経突起間の忌避は、約60種類のアイソフォームからなるクラスター化したα、βおよびγプロトカドヘリンの組み合わせが、確率論的に細胞表面に発現することを介して起こり、この組み合わせが哺乳類のニューロンに各細胞のアイデンティティーを与える。忌避はプロトカドヘリンの同一レパートリーを発現するニューロン間で観察され、アイソフォームが1つ異なるだけで、自己と認識しなくなる。プロトカドヘリンは、アイソフォームが限定されないシス二量体と、アイソフォーム特異的でホモフィリックなトランス二量体を形成する。こうした相互作用の特徴は単離された状態では明らかになっているが、プロトカドヘリンの全長エクトドメインの構造はまだ決定されておらず、これらの2つの界面がニューロン表面間での自己認識に関わる仕組みは分かっていない。今回我々は、単一アイソフォームの自己認識複合体におけるクラスター化したプロトカドヘリンの全長エクトドメインの分子配置を、X線結晶学とクライオ（極低温）電子断層撮影法を用いて決定した。我々は、クラスター化したプロトカドヘリンγB4のエクトドメインの結晶構造を決定し、これによってシスとトランスの相互作用が交互に連なって形成されるジッパー様の格子構造が明らかになった。我々は、クライオ電子断層撮影法を用いて、リポソームに繋留されているクラスター化したプロトカドヘリンγB6のエクトドメインが、膜の接触部位において自発的に集合して線形配置をとり、この形は結晶構造で観察された集合体と一致していることを示す。これらの線形集合体は、互いにきっちりと平行に並んで、膜と膜の間でより大きな二次元構造を形成する。我々の結果は、クラスター化したプロトカドヘリンによる規則正しい線形集合体の形成が、ニューロンの忌避における自己認識の最初の段階であることを示唆しており、従って、これらの線形鎖状構造に依存する、プロトカドヘリンを介した自己認識のアイソフォームミスマッチ鎖停止モデルを支持するものである。
