リウマチ性疾患：コレステロール代謝のCH25H–CYP7B1–RORα軸は変形性関節症を調節する
Nature 566, 7743 doi: 10.1038/s41586-019-0920-1
変形性関節症は、加齢に伴い関節全体が変性する疾患の中で最も一般的なもので、主に軟骨の破壊の他、滑膜の炎症、骨棘の形成、軟骨下骨のリモデリングを特徴とする。しかし、変形性関節症の発症機序の根底にある分子機構はほとんど知られていない。変形性関節症は現在、代謝疾患に関連すると考えられているが、その直接的な証拠はなく、変形性関節症の発症機序におけるコレステロール代謝の役割については、これまで詳しくは調べられていなかった。肝外組織では、さまざまな種類のコレステロールヒドロキシラーゼが細胞のコレステロールを血中のオキシステロールに変換することでコレステロール代謝に貢献しており、これによって多様な生物過程が調節される。今回我々は、軟骨細胞でのコレステロール代謝のCH25H–CYP7B1–RORα軸が、変形性関節症の発症に不可欠な異化調節因子であることを示す。変形性関節症の軟骨細胞ではコレステロールレベルが高く、これはコレステロールの取り込み増大、コレステロールヒドロキシラーゼ（CH25HおよびCYP7B1）の発現上昇、オキシステロール代謝物の産生増加に起因していた。マウスの関節組織でアデノウイルスによりCH25HあるいはCYP7B1を過剰発現させると、実験的変形性関節症が引き起こされたが、これらのヒドロキシラーゼをノックアウトまたはノックダウンすると変形性関節症の発症が抑えられた。さらに、レチノイン酸関連オーファン受容体α（RORα）が、コレステロール代謝の変化による変形性関節症の誘発を仲介していることが分かった。これらの知見は、変形性関節症が代謝疾患と関連することを示しており、コレステロール代謝のCH25H–CYP7B1–RORα軸を標的にすれば変形性関節症の治療に道が開ける可能性を示唆している。
