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腫瘍免疫学：抗腫瘍免疫は樹状細胞内のmRNA m6Aメチル化とYTHDF1を介して制御される
Nature 566, 7743 doi: 10.1038/s41586-019-0916-x
自発的な抗腫瘍免疫応答の発生や免疫療法の臨床応答予測に、腫瘍ネオアンチゲンが重要な役割を担っていることを示す証拠が増えてきている。患者に多数のネオアンチゲンが存在しているにもかかわらず、腫瘍の完全な排除はまれで、それは抗腫瘍免疫応答を十分に高め、長期的に維持することができないためである。今回我々は、持続性のあるネオアンチゲン特異的免疫が、mRNAのN6-メチルアデノシン（m6A）結合タンパク質YTHDF1を介したm6Aメチル化によって調節されていることを示す。野生型マウスとは対照的に、Ythdf1欠損マウスでは、抗原特異的なCD8+ T細胞抗腫瘍応答の上昇が見られた。in vivoにおいて古典的な樹状細胞でYTHDF1を欠失させると、腫瘍抗原のクロスプレゼンテーションやCD8+ T 細胞のクロスプライミングが増強された。機構的には、リソソームのプロテアーゼをコードする転写産物が、m6Aにより標識され、YTHDF1により認識される。これらの転写産物にYTHDF1が結合すると、樹状細胞でリソソームカテプシンの翻訳が増加し、カテプシンの阻害は野生型樹状細胞のクロスプレゼンテーションを顕著に亢進した。さらに、PD-L1チェックポイント阻害の治療有効性は、Ythdf1−/−マウスで高まっており、YTHDF1は抗がん免疫療法の有望な治療標的と考えられる。
