構造生物学：脂質二重層中のヒトα1β3γ2 GABAA受容体のクライオ電子顕微鏡構造
Nature 565, 7740 doi: 10.1038/s41586-018-0833-4
A型γ-アミノ酪酸（GABAA）受容体は五量体のリガンド依存性イオンチャネルで、脊椎動物の神経系での速い抑制型神経伝達を推進する主要なメディエーターである。この受容体の機能障害は、うつ病、てんかん、統合失調症などの幅広い神経疾患と関係している。理論的に可能な多数のサブユニット集合体の中で、脳に最も広く分布するのは、α1β2/3γ2 GABAA受容体である。そのβ3サブユニットは、抑制状態の維持に重要な役割を果たしており、このサブユニットの発現だけで、β1–β3三重ノックアウトニューロンで抑制型シナプス伝達を回復するのに十分である。今までのところ、ヘテロマーであるGABAA受容体の正確な構造モデルを作製する試みは、改変された受容体の使用と界面活性剤の存在により成功していない。最近行われたクライオ（極低温）電子顕微鏡による再構築では、「小孔が崩壊した」コンホメーションが複数報告されたが、それらは典型的な五量体リガンド依存性イオンチャネルであるシビレエイのニコチン性アセチルコリン受容体の構造、相同のホモ五量体受容体バリアントに関する大規模な構造研究、イオンチャネル構築の論理とは一致していない。今回我々は、シナプスGABAA受容体の主なアイソフォームである完全長ヒトα1β3γ2Lについて、脂質ナノディスク中で機能的に再構成された受容体の高分解能クライオ電子顕微鏡構造を示す。受容体は、正のアロステリック調節因子である「megabody」と結合していて、脱感作したコンホメーションにある。五量体である個々のGABAA受容体は、2個のホスファチジルイノシトール 4,5-ビスリン酸分子を含んでおり、その頭部がα1サブユニットの細胞内側の膜近傍領域中にある正電荷を持つポケットを占拠している。この位置以外では、細胞内M3-M4ループは概して無秩序な状態にあり、これはおそらく相互作用する後シナプスタンパク質が存在しないためである。この構造は、ヘテロマーであるGABAA受容体編成の分子原理を明らかにしており、GABA作動性シグナル伝達と将来の薬理学的機構研究に使える参照用枠組みを提供している。
